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突破EZH2抑制剂治疗困境,上海科学家揭示决定该抑制剂治疗实体瘤无效的核心机制
时间:2018年09月27日    来源:上海科技 上观新闻     点击:


表观遗传异常是肿瘤发生发展的重要根源,其中组蛋白甲基转移酶EZH2是表观遗传领域备受关注的抗肿瘤治疗靶点,已有多个抑制剂处于临床研究。但现有的研究证据均表明,EZH2抑制剂仅对个别血液系统肿瘤具有一定的治疗效果,对实体瘤治疗基本无效,从而极大地限制了这类抑制剂的临床研究与应用空间。
  
  解放日报·上观新闻记者从中科院上海药物所获悉,2018年9月13日,生物学权威杂志《细胞》刊登了该所耿美玉课题组、丁健课题组和谭敏佳课题组联合攻关,针对肿瘤表观遗传异常及相关精准治疗策略的研究成果。该研究针对目前表观遗传领域中抗肿瘤药物的临床应用困境追根溯源,揭示了在实体瘤中决定组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂疗效的核心机制,提出了新的肿瘤分群策略和联合用药方案,为广大EZH2高表达肿瘤患者的个性化治疗指明了方向。
  
  研究团队通过对近百株肿瘤细胞中EZH2抑制剂的敏感性和表观遗传动态修饰变化进行系统筛查,发现组蛋白H3K27位上的甲基化与乙酰化之间的相互转化能够启动不同肿瘤细胞中癌基因信号通路的差异活化,这是导致EZH2抑制剂耐药的重要原因。研究团队进一步发现,肿瘤细胞中另一组蛋白甲基转移酶MLL1的本底表达水平差异,是决定这一相互转化的核心因素。结合系统性多维组学的分析发现,激酶MAPK信号通路的异常激活,是表观遗传调控与磷酸化信号网络共同导致耐药的关键,也是精准分层、联合用药的理论依据。
  
  这一发现打破了EZH2在大多数肿瘤中独立存在、独立发挥生物学功能的认识局限,揭示了EZH2生物学功能的发挥与H3K27修饰转换互为依存、相互牵制的调控模式密切相关,为EZH2抑制剂与其他抑制剂联合应用提供合理依据。
  
  该研究发现突破了现有认识的局限,有望将EZH2抑制剂的应用推广到更为普遍的EZH2高表达实体瘤群体,极大地拓展了这类抑制剂的临床应用空间,并为难治性三阴性乳腺癌、胰腺癌和肝癌等肿瘤群体提供了潜在的治疗方案。重要的是,该项研究首次提出的基于MLL1和MAPK生物标志物为指导的三级治疗策略,联合临床现有抑制剂方案,有望实现对广范存在的EZH2高表达肿瘤群体的精准治疗。
  
  表观遗传领域专家哈佛大学张毅教授强调需要从根本上理解表观遗传药物主要在血液肿瘤中有效的局限,认为该发现通过表观遗传和激酶信号传导双层次的研究全面阐释了癌基因活化的过程,并据此实现了胰腺癌和肺癌等实体肿瘤新的治疗方案。中科院院士、上海药物所所长蒋华良则提出,之前对于EZH2抑制剂的疗效响应机制和敏感群体的认识局限于蛋白自身的功能研究,成为了该靶点抑制剂临床转化的瓶颈。该发现的研究理念不仅对于这一困境的破局创新具有重要指导意义,同时对于其他表观遗传类靶点药物敏感群体选择和耐药机制发现及联合用药策略制定,均具有重要的示范作用。